American Journal of Therapeutics
Kory, Pierre; Meduri, Gianfranco Umberto; Varon, Joseph ; Iglesias, Jose; Marik, Paul E.
Na początku 2020 r., na początku rozprzestrzeniającej się pandemii, wielu świadczeniodawców i instytucji zaczęło stale analizować szybko pojawiające się podstawowe dane naukowe, translacyjne i kliniczne, aby zidentyfikować potencjalnie skuteczne opcje leczenia COVID-19. Chociaż obecnie istnieje niewielka i stale rosnąca liczba środków terapeutycznych wykazujących pewną skuteczność w ważnych wynikach klinicznych, z których głównym są kortykosteroidy w przypadku umiarkowanej do ciężkiej choroby, świat nadal cierpi z powodu pogłębiającego się kryzysu, który może ponownie przytłaczać szpitale i oddziały intensywnej terapii (OIOM).
Kolejnym czynnikiem potęgującym te alarmujące wydarzenia była fala niedawno opublikowanych wyników terapeutycznych randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych przeprowadzonych na lekach uważanych za skuteczne w przypadku COVID-19, które wykazały brak wpływu na śmiertelność u hospitalizowanych pacjentów stosujących remdesiwir, hydroksychlorochinę, lopinawir/rytonawir, interferon , osocze rekonwalescencyjne i leczenie przeciwciałem monoklonalnym. Po roku od pandemii jedyną terapią uważaną za „sprawdzoną” jako leczenie ratujące życie w przypadku COVID-19 jest stosowanie kortykosteroidów u pacjentów z chorobą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Podobnie, najbardziej niepokojący jest fakt, że żaden środek nie okazał się jeszcze skuteczny u pacjentów ambulatoryjnych w zapobieganiu progresji choroby i hospitalizacji.
Niedawno wyniki badań nad iwermektyną, szeroko stosowanym lekiem przeciwpasożytniczym o znanych właściwościach przeciwwirusowych i przeciwzapalnych, wykazały korzyści w zakresie wielu ważnych wyników klinicznych i wirusologicznych, w tym śmiertelności.
Baza dowodowa dla iwermektyny przeciwko COVID-19
Do tej pory skuteczność iwermektyny w COVID-19 potwierdzają:
Od 2012 roku liczne badania in vitro wykazały, że Iwermektyna hamuje replikację wielu wirusów, w tym grypy, Zika, Dengue i innych.
Iwermektyna hamuje replikację SARS-CoV-2 i wiązanie z tkanką gospodarza poprzez kilka obserwowanych i proponowanych mechanizmów.
Iwermektyna ma silne właściwości przeciwzapalne, a dane in vitro wykazują głębokie hamowanie zarówno produkcji cytokin, jak i transkrypcji jądrowego czynnika-κB (NF-κB), najsilniejszego mediatora zapalenia.
Iwermektyna znacząco zmniejsza miano wirusa i chroni przed uszkodzeniem narządów w wielu modelach zwierzęcych po zakażeniu SARS-CoV-2 lub podobnymi koronawirusami.
Iwermektyna zapobiega przenoszeniu i rozwojowi choroby COVID-19 u osób narażonych na zakażonych pacjentów.
Iwermektyna przyspiesza powrót do zdrowia i zapobiega pogorszeniu u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną chorobą leczonych wcześnie po wystąpieniu objawów.
Iwermektyna przyspiesza powrót do zdrowia i unikanie przyjęcia na OIT i zgonu hospitalizowanych pacjentów.
Iwermektyna zmniejsza śmiertelność u pacjentów w stanie krytycznym z COVID-19.
Iwermektyna prowadzi do czasowego zmniejszenia śmiertelności w regionach po kampaniach dystrybucji iwermektyny.
Bezpieczeństwo, dostępność i koszt iwermektyny są prawie niezrównane, biorąc pod uwagę niską częstość występowania ważnych interakcji lekowych oraz jedynie łagodne i rzadkie skutki uboczne obserwowane w ciągu prawie 40 lat stosowania i miliardów podanych dawek.
Światowa Organizacja Zdrowia od dawna umieszcza iwermektynę na swojej „liście podstawowych leków”.
Podsumowanie statystycznie istotnych wyników z powyższych kontrolowanych badań przedstawia się następująco:
Kontrolowane badania w profilaktyce COVID-19 (8 badań)
Wszystkie 8 dostępnych wyników badań kontrolowanych wykazuje statystycznie istotne zmniejszenie transmisji.
Trzy RCT z dużą statystycznie istotną redukcją częstości transmisji, N = 774 pacjentów. 44–46
Pięć OCT z dużymi statystycznie istotnymi redukcjami częstości transmisji, N = 2052 pacjentów. 40–43,47
Kontrolowane badania w leczeniu COVID-19 (19 badań)
Pięć RCT o statystycznie istotnym wpływie na czas do wyzdrowienia lub długość pobytu w szpitalu.
Jedno badanie RCT z niemal statystycznie istotnym skróceniem czasu do wyzdrowienia
Jedno badanie RCT z dużym, statystycznie istotnym zmniejszeniem częstości pogorszenia lub hospitalizacji, N = 363.
Dwa RCT ze statystycznie istotnym spadkiem miana wirusa, dni anosmii i kaszlu, N = 85.
Trzy RCT z dużym, statystycznie istotnym zmniejszeniem śmiertelności (N = 695).
Jedno badanie RCT z niemal statystycznie istotnym zmniejszeniem śmiertelności, P = 0,052 (N = 140).
Trzy OCT z dużym, statystycznie istotnym zmniejszeniem śmiertelności (N = 1688).
Bezpieczeństwo iwermektyny
Liczne badania donoszą o niskim odsetku zdarzeń niepożądanych, z których większość jest łagodna, przemijająca i w dużej mierze przypisywana reakcji zapalnej organizmu na śmierć pasożytów i obejmuje swędzenie, wysypkę, obrzęk węzłów chłonnych, malowanie stawów, gorączkę i ból głowy. W badaniu, w którym połączono wyniki badań obejmujących ponad 50 000 pacjentów, poważne zdarzenia wystąpiły u mniej niż 1% i były w dużej mierze związane z podawaniem w Loa loa. Ponadto, zgodnie z farmaceutyczną normą referencyjną Lexicomp, jedynymi lekami przeciwwskazanymi do stosowania z iwermektyną są jednoczesne podawanie szczepionek przeciwgruźliczych i cholery, podczas gdy przeciwzakrzepowa warfaryna wymagałaby monitorowania dawki. Inną szczególną ostrożnością jest to, że pacjenci z obniżoną odpornością lub po przeszczepieniu narządu, którzy przyjmują inhibitory kalcyneuryny, takie jak takrolimus lub cyklosporyna, lub immunosupresyjny syrolimus, powinni ściśle monitorować poziom leku podczas przyjmowania iwermektyny, biorąc pod uwagę, że istnieją interakcje, które mogą wpływać na te stężenia. Dłuższą listę interakcji leków można znaleźć na stronie drugs.combazy danych, z prawie wszystkimi interakcjami prowadzącymi do możliwości podwyższenia lub obniżenia poziomu iwermektyny we krwi. Biorąc pod uwagę badania wykazujące tolerancję i brak działań niepożądanych u ludzi otrzymujących eskalację wysokich dawek iwermektyny, toksyczność jest mało prawdopodobna, chociaż zmniejszona skuteczność z powodu obniżonych poziomów może być problemem.
Obawy dotyczące bezpieczeństwa w przypadku choroby wątroby są bezpodstawne, biorąc pod uwagę, że zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, kiedykolwiek zgłoszono tylko 2 przypadki uszkodzenia wątroby w związku z iwermektyną, przy czym oba przypadki szybko ustąpiły bez konieczności leczenia. Ponadto nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z chorobami wątroby. Niektórzy opisali iwermektynę jako potencjalnie neurotoksyczną, jednak w jednym z badań przeszukano globalną bazę danych farmaceutycznych i znaleziono tylko 28 przypadków wśród prawie 4 miliardów dawek z poważnymi neurologicznymi zdarzeniami niepożądanymi, takimi jak ataksja, zaburzenia świadomości, drgawki lub drżenie. Potencjalne wyjaśnienia obejmowały wpływ jednocześnie podawanych leków, które zwiększają wchłanianie przez barierę krew-mózg lub polimorfizmy w genie mdr-1. Jednak całkowita liczba zgłoszonych przypadków sugeruje, że takie zdarzenia są niezwykle rzadkie. Wreszcie, iwermektyna była bezpiecznie stosowana u kobiet w ciąży, dzieci i niemowląt.
Historia iwermektyny
W 1975 roku profesor Satoshi Omura z instytutu Kitsato w Japonii wyizolował niezwykłą bakterię Streptomyces z gleby w pobliżu pola golfowego wzdłuż południowo-wschodniego wybrzeża Honsiu w Japonii. Omura wraz z Williamem Campbellem odkryli, że kultura bakterii może leczyć myszy zarażone glistą Heligmosomoides polygyrus . Campbell wyizolował aktywne związki z kultury bakteryjnej, nazywając je „awermektynami” i bakterią S. avermitilis ze względu na zdolność tych związków do usuwania robaków z myszy. Pomimo dziesięcioleci poszukiwań na całym świecie, japoński mikroorganizm pozostaje jedynym znalezionym źródłem awermektyny. Iwermektyna, pochodna awermektyny, okazała się wówczas rewolucyjna. Pierwotnie wprowadzony jako lek weterynaryjny, wkrótce wywarł historyczny wpływ na zdrowie ludzi, poprawiając odżywianie, ogólny stan zdrowia i samopoczucie miliardów ludzi na całym świecie, odkąd po raz pierwszy zastosowano go w leczeniu onchocerkozy (ślepoty rzecznej) u ludzi w 1988 roku. Okazał się idealny pod wieloma względami, biorąc pod uwagę, że był wysoce skuteczny, o szerokim spektrum działania, bezpieczny, dobrze tolerowany i można go było łatwo podawać. Chociaż był stosowany w leczeniu różnych wewnętrznych infekcji nicieni, był najbardziej znany jako podstawa dwóch globalnych kampanii eliminujących choroby, które prawie wyeliminowały świat dwóch najbardziej oszpecających i wyniszczających chorób. Bezprecedensowe partnerstwo pomiędzy Merck & Co. Inc a Instytutem Kitasato w połączeniu z pomocą międzynarodowych organizacji ochrony zdrowia zostało uznane przez wielu ekspertów za jedno z największych osiągnięć medycznych XX wieku. Jednym z przykładów była decyzja firmy Merck & Co o przekazaniu dawek iwermektyny w celu wsparcia programu Mectizan Donation Program, który w ciągu pierwszych 20 lat zapewnił ponad 570 milionów zabiegów. Wpływ iwermektyny na zwalczanie onchocerkozy i filariozy limfatycznej, chorób, które niszczyły życie miliardów biednych i znajdujących się w niekorzystnej sytuacji w całym tropiku, jest powodem, dla którego jej odkrywcom przyznano Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny w 2015 r. i jest powodem włączenia jej przez Światową Organizację Zdrowia ( WHO) do „Listy podstawowych leków”. Co więcej, został również wykorzystany do skutecznego przezwyciężenia kilku innych chorób ludzkich i ciągle znajdują się dla niego nowe zastosowania.
Badania przedkliniczne działania iwermektyny przeciwko SARS-CoV-2
Od 2012 r. rosnąca liczba badań komórkowych wykazała, że iwermektyna ma właściwości przeciwwirusowe przeciwko rosnącej liczbie wirusów RNA, w tym grypy, Zika , HIV, Denga i, co najważniejsze, SARS-CoV-2. Mamy coraz więcej wiedzy na temat mechanizmów działania, dzięki którym iwermektyna zakłóca zarówno wejście, jak i replikację SARS-CoV-2 w ludzkich komórkach. Caly i wsp. po raz pierwszy doniósł, że iwermektyna znacząco hamuje replikację SARS-CoV-2 w modelu hodowli komórkowej, obserwując prawie nieobecność całego materiału wirusowego 48 godzin po ekspozycji na iwermektynę. Jednak niektórzy kwestionowali, czy obserwację tę można uogólnić klinicznie, biorąc pod uwagę niezdolność do osiągnięcia podobnych stężeń w tkankach stosowanych w ich modelu eksperymentalnym przy użyciu standardowych lub nawet ogromnych dawek iwermektyny. Należy zauważyć, że stężenia wymagane do uzyskania efektu w modelach hodowli komórkowych w niewielkim stopniu przypominają fizjologię człowieka, biorąc pod uwagę brak aktywnego układu odpornościowego działającego synergistycznie ze środkiem terapeutycznym, takim jak iwermektyna. Ponadto przedłużone czasy ekspozycji na lek prawdopodobnie wymagałyby ułamka dawki w krótkoterminowej ekspozycji modelu komórkowego. Co więcej, wiele współistniejących lub alternatywnych mechanizmów działania prawdopodobnie wyjaśnia obserwowane efekty kliniczne, takie jak konkurencyjne wiązanie iwermektyny z regionem wiążącym receptor gospodarza białka wypustkowego SARS-CoV-2, jak zaproponowano w 6 badaniach modelowania molekularnego. W 4 badaniach iwermektyna została zidentyfikowana jako mająca najwyższe lub jedno z najwyższych powinowactw wiązania do domen wiążących białko S1 z SARS-CoV-2 spośród setek zbadanych zbiorczo cząsteczek, przy czym iwermektyna nie była przedmiotem badań w 4 tych badań. Jest to ten sam mechanizm, za pomocą którego przeciwciała wirusowe, w szczególności te wytwarzane przez szczepionki Pfizer i Moderna, zawierają wirusa SARS-CoV. Wysoka aktywność wiązania iwermektyny z białkiem wypustkowym SARS-CoV-2 może ograniczać wiązanie odpowiednio z receptorem ACE-2 lub receptorem kwasu sialowego, zapobiegając przedostawaniu się wirusa do komórki lub zapobiegając hemaglutynacji, ostatnio proponowanemu mechanizmowi patologicznemu w COVID -19. Wykazano również, że iwermektyna wiąże się lub zakłóca wiele podstawowych białek strukturalnych i niestrukturalnych wymaganych przez wirusa do replikacji. Wreszcie, iwermektyna wiąże się również z zależną od RNA SARS-CoV-2 polimerazą RNA (RdRp), hamując w ten sposób replikację wirusa.
Badania przedkliniczne właściwości przeciwzapalnych iwermektyny
Biorąc pod uwagę, że w późniejszych fazach COVID-19 zachodzi niewielka replikacja wirusa, a wirus nie może być hodowany i tylko w niewielkiej liczbie autopsji można wykryć wirusowe zmiany cytopatyczne, najbardziej prawdopodobnym mechanizmem patofizjologicznym jest mechanizm zidentyfikowany przez Li i in. gdzie wykazali, że nieżywotne fragmenty RNA SARS-CoV-2 prowadzą do wysokiej śmiertelności i zachorowalności w COVID-19 poprzez prowokację przytłaczającej i szkodliwej odpowiedzi zapalnej. W oparciu o te spostrzeżenia i korzyści kliniczne iwermektyny w późnej fazie choroby, które zostaną omówione poniżej, wydaje się, że coraz lepiej opisane właściwości iwermektyny in vitro jako inhibitora zapalenia są znacznie silniejsze klinicznie niż wcześniej uznawano. Rosnąca lista badań wykazujących właściwości przeciwzapalne iwermektyny obejmuje jej zdolność do hamowania wytwarzania cytokin po ekspozycji na lipopolisacharydy, zmniejszania transkrypcji NF-kB oraz ograniczania wytwarzania zarówno tlenku azotu, jak i prostaglandyny E2 .
Badania profilaktyki narażenia dotyczące zdolności iwermektyny do zapobiegania przenoszeniu COVID-19
Obecnie dostępne są również dane pokazujące duże i statystycznie istotne spadki przenoszenia COVID-19 wśród ludzi na podstawie danych z 3 randomizowanych badań kontrolowanych (RCT) i 5 obserwacyjnych badań kontrolowanych (OCT) z 4 z 8 (2 z nich RCT) ) opublikowanych w czasopismach recenzowanych.
Elgazzar i współpracownicy 45 z Uniwersytetu Benha w Egipcie zrandomizowali 200 osób z opieki zdrowotnej i kontaktów domowych z pacjentami z COVID-19, gdzie grupa interwencyjna składała się z 100 pacjentów, którym podano wysoką dawkę 0,4 mg/kg w 1. dniu i drugą dawkę w 7. dniu w oprócz noszenia środków ochrony osobistej, podczas gdy grupa kontrolna 100 kontaktów nosiła tylko środki ochrony osobistej. Zgłosili duże i statystycznie istotne zmniejszenie liczby kontaktów z wynikiem pozytywnym w reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą (PCR) po leczeniu iwermektyną w porównaniu z kontrolami, 2% w porównaniu z 10%.
Shouman przeprowadził badanie RCT na Uniwersytecie Zagazig w Egipcie, obejmujące 340 (228 leczonych i 112 kontrolnych) członków rodzin pacjentów z dodatnim wynikiem PCR na SARS-CoV-2. 44 Iwermektynę (około 0,25 mg/kg) podawano dwukrotnie, w dniu dodatniego testu i 72 godziny później. Po dwutygodniowej obserwacji stwierdzono duży i statystycznie istotny spadek objawów COVID-19 wśród członków gospodarstwa domowego leczonych iwermektyną, 7,4% w porównaniu z 58,4%.
Niedawno Alam i wsp. z Bangladeszu przeprowadzili prospektywne badanie obserwacyjne na 118 pacjentach, którzy zostali równo podzieleni na tych, którzy zgłosili się na ochotnika do grup terapeutycznych lub kontrolnych, co opisano jako podejście przekonujące. Chociaż ta metoda, wraz z odślepionym badaniem, prawdopodobnie prowadziła do czynników zakłócających, różnica między dwiema grupami była tak duża (6,7% vs 73,3%) i podobna do wyników innych badań profilaktycznych, że same czynniki zakłócające są mało prawdopodobne aby wyjaśnić taki wynik. Carvallo i wsp. przeprowadzili również prospektywne badanie obserwacyjne, w którym zdrowym ochotnikom podawali iwermektynę i karageninę codziennie przez 28 dni i dopasowywali je do podobnie zdrowych osób z grupy kontrolnej, które nie przyjmowały leków. Spośród 229 badanych, 131 leczono 0,2 mg kropli iwermektyny przyjmowanych doustnie 5 razy dziennie . Po 28 dniach żadna z osób otrzymujących iwermektynę w grupie profilaktycznej nie uzyskała pozytywnego wyniku SARS-COV-2 w porównaniu z 11,2% pacjentów w ramieniu kontrolnym. W znacznie większym, prospektywnym, prospektywnym, obserwacyjnym badaniu kontrolnym przeprowadzonym przez tę samą grupę, która obejmowała 1195 pracowników służby zdrowia, odkryli, że w okresie 3 miesięcy nie odnotowano żadnych zakażeń wśród 788 pracowników, którzy stosowali cotygodniową profilaktykę iwermektynową, podczas gdy 58% z 407 kontroli zachorowało na COVID-19. Badanie to pokazuje, że niezwykłą ochronę przed transmisją można osiągnąć wśród pracowników opieki zdrowotnej wysokiego ryzyka, przyjmując 12 mg raz w tygodniu. Protokół Carvallo IVERCAR został również oddzielnie przetestowany w prospektywnym RCT przez Ministerstwo Zdrowia Tucuman w Argentynie, gdzie okazało się, że wśród 234 pracowników służby zdrowia, w grupie interwencyjnej, która przyjmowała 12 mg raz w tygodniu, tylko 3,4% zachorowało na COVID-19 w porównaniu z 21,4 % kontroli.
Potrzeba cotygodniowego dawkowania w badaniu Carvallo przez okres 4 miesięcy mogła nie być konieczna, biorąc pod uwagę, że w niedawnym RCT z Dhaki w Bangladeszu grupa interwencyjna (n = 58) przyjmowała 12 mg raz w miesiącu przez 4 miesiące, a także odnotował duży i statystycznie istotny spadek zakażeń w porównaniu z grupą kontrolną, 6,9% w porównaniu z 73,3%. Następnie w dużym retrospektywnym, obserwacyjnym badaniu kliniczno-kontrolnym z Indii, Behera i wsp. podali, że wśród 186 par przypadek-kontrola (n = 372) pracowników służby zdrowia zidentyfikowali 169 uczestników, którzy przyjęli jakąś formę profilaktyki, ze 115 uczestnikami, którzy przyjmowali iwermektynę. Po analizie dopasowanych par stwierdzili, że u pracowników, którzy przyjęli profilaktykę dwudawkową iwermektyny, iloraz szans na zarażenie COVID-19 był znacznie zmniejszony. Warto zauważyć, że w tym badaniu nie stwierdzono, aby profilaktyka jednodawkowa działała ochronnie. Opierając się zarówno na wynikach badań, jak i na egipskim badaniu profilaktycznym, All India Institute of Medical Sciences ustanowił protokół profilaktyczny dla swoich pracowników służby zdrowia, w którym teraz przyjmują dwie dawki iwermektyny 0,3 mg/kg w odstępie 72 godzin i powtarzają dawkę co miesiąc.
Dane, które dodatkowo naświetlają potencjalną ochronną rolę iwermektyny przeciwko COVID-19, pochodzą z badania mieszkańców domów opieki we Francji, które poinformowały, że w placówce, która doznała epidemii świerzbu, w której wszyscy 69 mieszkańców i 52 osobowy personel byli leczeni iwermektyną, znaleźli że w okresie towarzyszącym temu wydarzeniu 7 z 69 mieszkańców zachorowało na COVID-19 (10,1%). W tej grupie o średnim wieku 90 lat tylko jeden rezydent wymagał wsparcia tlenowego i żaden z nich nie zmarł. W dopasowanej grupie kontrolnej mieszkańców okolicznych obiektów stwierdzili, że 22,6% mieszkańców zachorowało, a 4,9% zmarło.
Dalsze dowody potwierdzające skuteczność iwermektyny jako środka profilaktycznego zostały niedawno opublikowane w International Journal of Antimicrobial, w którym grupa badaczy przeanalizowała dane za pomocą banku danych o chemioterapii profilaktycznej administrowanego przez WHO wraz z liczbą przypadków uzyskaną przez Worldometers, ogólnodostępną witrynę agregującą dane używany m.in. przez Johns Hopkins University. Porównując dane z krajów z aktywnymi programami masowego podawania leków iwermektynowych w celu zapobiegania zakażeniom pasożytniczym, odkryli, że liczba przypadków COVID-19 była znacznie niższa w krajach, w których programy były ostatnio aktywne, z wysokim stopniem istotności statystycznej.
Dalsze dane potwierdzające rolę iwermektyny w zmniejszaniu szybkości transmisji można znaleźć w krajach Ameryki Południowej, gdzie z perspektywy czasu wydaje się, że miały miejsce duże „eksperymenty naturalne”. Na przykład, począwszy od maja, różne regionalne ministerstwa zdrowia i władze rządowe w Peru, Brazylii i Paragwaju zainicjowały kampanie „dystrybucji iwermektyny” wśród swoich obywateli. W jednym z takich przykładów z Brazylii, miasta Itajai, Macapa i Natal rozdystrybuowały ogromne ilości dawek iwermektyny wśród ludności swojego miasta, gdzie w przypadku Natal rozprowadzono 1 milion dawek. Kampania dystrybucyjna Itajai rozpoczęła się w połowie lipca, w Natalu rozpoczęli się 30 czerwca, a w Macapie, stolicy Amapy i innych pobliskich miejscowościach, włączyli iwermektynę do swoich protokołów leczenia pod koniec maja po tym, jak zostali szczególnie mocno uderzeni w kwietniu. Dane uzyskane z oficjalnej strony rządu brazylijskiego i krajowego konsorcjum prasowego i pokazują duży spadek liczby przypadków w 3 miastach wkrótce po rozpoczęciu dystrybucji w porównaniu z sąsiednimi miastami bez takich kampanii.
Badania kliniczne dotyczące skuteczności iwermektyny w leczeniu łagodnie chorych pacjentów ambulatoryjnych
Obecnie ukończono 7 badań obejmujących łącznie ponad 3000 pacjentów z łagodną chorobą ambulatoryjną, zestaw składający się z 7 RCT i 4 serii przypadków.
Największe, podwójnie zaślepione badanie RCT przeprowadzone przez Mahmuda zostało przeprowadzone w Dhace w Bangladeszu i dotyczyło 400 pacjentów, z czego 363 pacjentów ukończyło badanie. W tym badaniu, podobnie jak w wielu innych ocenianych badaniach klinicznych, jako część leczenia włączono tetracyklinę (doksycyklinę) lub antybiotyk makrolidowy (azytromycynę). Znaczenie włączenia antybiotyków, takich jak doksycyklina lub azytromycyna, jest niejasne; jednak zarówno antybiotyki tetracyklinowe, jak i makrolidowe wykazują działanie przeciwzapalne, immunomodulujące, a nawet przeciwwirusowe. Chociaż opublikowane dane z tego badania nie określają liczby lekko chorych pacjentów ambulatoryjnych w porównaniu z leczonymi pacjentami hospitalizowanymi, istotny wpływ na ważne wyniki kliniczne, ze zwiększonym odsetkiem wczesnej poprawy (60,7% w porównaniu do 44,4%) i zmniejszone wskaźniki pogorszenia stanu klinicznego (8,7% w porównaniu z 17,8%). Biorąc pod uwagę, że w badanej kohorcie chorzy to głównie pacjenci ambulatoryjni, zaobserwowano tylko 2 zgony (oba w grupie kontrolnej).
Ravikirti przeprowadził podwójnie ślepą próbę RCT u 115 pacjentów i chociaż pierwszorzędowy wynik dodatni PCR w dniu 6 nie różnił się, drugorzędowy wynik śmiertelności wyniósł 0% w porównaniu z 6,9%. Babalola w Nigerii również przeprowadził podwójnie ślepą próbę RCT u 62 pacjentów i, w przeciwieństwie do Ravikirti, stwierdzili istotną różnicę w klirensie wirusa między grupami otrzymującymi niską i wysoką dawkę a grupą kontrolną, w sposób zależny od dawki.
Kolejne badanie RCT przeprowadzone przez Hashim i wsp. w Bagdadzie w Iraku obejmowało 140 pacjentów równo podzielonych; grupa kontrolna otrzymywała standardową opiekę, a leczona grupa obejmowała zarówno pacjentów ambulatoryjnych, jak i hospitalizowanych. U 96 pacjentów z łagodną do umiarkowanej chorobą ambulatoryjną leczono 48 pacjentów kombinacją iwermektyny/doksycykliny ze standardową opieką i porównano wyniki z 48 pacjentami leczonymi wyłącznie standardową opieką. Standardowa opieka w tym badaniu obejmowała leki takie jak deksametazon 6 mg/d lub metyloprednizolon 40 mg dwa razy dziennie w razie potrzeby, witamina C 1000 mg dwa razy dziennie, cynk 75-125 mg/d, witamina D3 5000 jm/dzień, azytromycyna 250 mg/d przez 5 dni i acetaminofen 500 mg w razie potrzeby. Chociaż żaden pacjent w żadnej z grup nie miał progresji ani nie zmarł, czas do powrotu do zdrowia był znacznie krótszy w grupie leczonej iwermektyną (6,3 dnia w porównaniu z 13,7 dnia).
Chaccour i wsp. przeprowadzili małe, podwójnie zaślepione badanie RCT w Hiszpanii, gdzie losowo przydzielono 24 pacjentów do grupy otrzymującej iwermektynę w porównaniu z placebo i chociaż nie stwierdzili różnicy w dodatnim wyniku PCR w 7 dniu, stwierdzili statystycznie istotne zmniejszenie miana wirusa, pacjento-dni z anosmią (76 vs 158) i pacjent-dni z kaszlem (68 vs 98).
Kolejne badanie RCT leczenia iwermektyną u 116 pacjentów ambulatoryjnych zostało przeprowadzone przez Chowdhury i wsp. w Bangladeszu, gdzie porównali grupę 60 pacjentów leczonych kombinacją iwermektyny/doksycykliny z grupą 60 pacjentów leczonych hydroksychlorochiną/doksycykliną z głównym wynikiem negatywny PCR. Chociaż nie stwierdzili różnicy w tym wyniku, w grupie leczonej czas do wyzdrowienia objawów był zbliżony do istotności statystycznej (5,9 dnia vs. 7,0 dni). W innym mniejszym RCT 62 pacjentów, przeprowadzonym przez Poddera i wsp., również stwierdzili krótszy czas do ustępowania objawów, który zbliżał się do istotności statystycznej (10,1 dnia vs. 11,5 dnia).
Grupa medyczna w Republice Dominikany zgłosiła serię przypadków 2688 kolejnych pacjentów ambulatoryjnych z objawami zgłaszających się na oddział ratunkowy, z których większość została zdiagnozowana za pomocą algorytmu klinicznego. Pacjenci byli leczeni dużą dawką iwermektyny 0,4 mg/kg w jednej dawce wraz z 5-dniową azytromycyną. Co ciekawe, tylko 16 z 2688 pacjentów (0,59%) wymagało późniejszej hospitalizacji, przy czym odnotowano tylko jeden zgon.
W innej serii przypadków 100 pacjentów w Bangladeszu, wszyscy leczeni kombinacją 0,2 mg/kg iwermektyny i doksycykliny, odkryli, że żaden pacjent nie wymagał hospitalizacji ani nie zmarł, a objawy wszystkich pacjentów uległy poprawie w ciągu 72 godzin.
Seria przypadków z Argentyny donosiła o protokole skojarzonym, w którym stosowano iwermektynę, aspirynę, deksametazon i enoksaparynę. Spośród 135 pacjentów z łagodną chorobą wszyscy przeżyli. Podobnie seria przypadków z Meksyku obejmująca 28 kolejnych pacjentów leczonych iwermektyną, wykazała, że wszyscy wyzdrowieli ze średnim czasem do pełnego wyzdrowienia tylko 3,6 dnia.
Badania kliniczne skuteczności iwermektyny u pacjentów hospitalizowanych
Badania nad iwermektyną wśród ciężej chorych hospitalizowanych pacjentów obejmują 6 RCT, 5 OCT oraz analizę bazy danych.
Największe badanie RCT u hospitalizowanych pacjentów przeprowadzono równolegle z badaniem dotyczącym profilaktyki omówionym powyżej przez Elgazzara i in. Czterystu pacjentów zostało losowo przydzielonych do 4 grup terapeutycznych po 100 pacjentów każda. Grupy 1 i 2 obejmowały samych pacjentów z łagodną/umiarkowaną chorobą, z grupą 1 leczoną jedną dawką 0,4 mg/kg iwermektyny plus standardowa opieka (SOC), a grupa 2 otrzymywała hydroksychlorochinę 400 mg dwa razy w dniu 1, a następnie 200 mg dwa razy dziennie przez 5 dni plus standard opieki. Stwierdzono statystycznie znamiennie niższy wskaźnik progresji w grupie leczonej iwermektyną (1% vs. 22%), odpowiednio bez zgonów i 4 zgony. Grupy 3 i 4 obejmowały tylko ciężko chorych pacjentów, z grupą 3 ponownie leczoną pojedynczą dawką 0,4 mg/kg plus SOC, podczas gdy grupa 4 otrzymywała hydroksychlorochinę plus SOC. W tej ciężko chorej podgrupie różnice w wynikach były jeszcze większe, z niższym odsetkiem progresji 4% w porównaniu z 30% i śmiertelnością 2% w porównaniu z 20%.
Jedno badanie RCT, w dużej mierze ambulatoryjne, przeprowadzone przez Hashim, omówione powyżej, obejmowało również 22 hospitalizowanych pacjentów w każdej grupie. W grupie leczonej iwermektyną/doksycykliną było 11 pacjentów ciężko chorych i 11 pacjentów w stanie krytycznym, podczas gdy w grupie standardowej opieki uwzględniono tylko pacjentów ciężko chorych (n = 22) ze względu na ich obawy etyczne dotyczące włączenia pacjentów w stanie krytycznym w grupie kontrolnej. Decyzja ta doprowadziła do wyraźnego braku równowagi w ciężkości choroby między tymi hospitalizowanymi grupami pacjentów. Jednak pomimo niedopasowania ciężkości choroby między grupami i małej liczby pacjentów, które uwzględniono, zaobserwowano korzystne różnice w wynikach, ale nie wszystkie osiągnęły istotność statystyczną. Na przykład nastąpiła duża redukcja tempa progresji choroby (9% vs 31,8%) i, co najważniejsze, duża różnica w śmiertelności wśród ciężko chorych grup, które osiągnęły graniczną istotność statystyczną (0% vs 27,3%). Innym ważnym odkryciem była stosunkowo niska śmiertelność wynosząca 18% wśród podgrupy pacjentów w stanie krytycznym, z których wszyscy byli leczeni iwermektyną.
Niedawne badanie RCT z Iranu wykazało dramatyczne zmniejszenie śmiertelności przy stosowaniu iwermektyny. Wśród wielu ramion leczenia iwermektyną (w ramionach interwencyjnych stosowano różne strategie dawkowania iwermektyny) średnia śmiertelność została zgłoszona jako 3,3%, podczas gdy średnia śmiertelność w ramionach standardowej opieki i placebo wyniosła 18,8%, z ilorazem szans (OR) 0,18 (95% CI).
Spoorthi i Sasanak przeprowadzili prospektywne badanie na 100 hospitalizowanych pacjentach, w którym 50 leczono iwermektyną i doksycykliną, podczas gdy 50 grupie kontrolnej podano placebo składające się z witaminy B6. Chociaż w żadnej z grup nie zgłoszono żadnych zgonów, w grupie leczonej iwermektyną stwierdzono statystycznie istotnie krótszy czas hospitalizacji (LOS) 3,7 dnia w porównaniu z 4,7 dnia, i krótszy czas do całkowitego ustąpienia objawów, 6,7 dnia w porównaniu z 7,9 dnia.
Największy OCT (n = 280) u hospitalizowanych pacjentów został przeprowadzony przez Rajtera i wsp. w Broward Health Hospitals na Florydzie i został niedawno opublikowany w głównym czasopiśmie medycznym Chest. Przeprowadzili retrospektywną OCT przy użyciu schematu dopasowanego do skłonności u 280 kolejnych leczonych pacjentów i porównali tych leczonych iwermektyną z tymi bez. Sto siedemdziesięciu trzech pacjentów leczono iwermektyną (160 otrzymało pojedynczą dawkę, a 13 otrzymało drugą dawkę w 7. dniu), podczas gdy 107 nie. W porównaniach kohortowych zarówno z niedopasowanymi, jak i dopasowanymi pod względem skłonności, podobną, dużą i statystycznie znamiennie niższą śmiertelność stwierdzono wśród pacjentów leczonych iwermektyną (15,0% vs. 25,2%). Ponadto w podgrupie pacjentów z ciężkim zajęciem płuc śmiertelność była znacznie zmniejszona podczas leczenia iwermektyną (38,8% vs. 80,7%).
W innym dużym OCT w Bangladeszu porównano 115 pacjentów leczonych iwermektyną z kohortą standardowej opieki składającą się ze 133 pacjentów. Pomimo znacznie wyższego odsetka pacjentów w grupie iwermektyny stanowili mężczyźni (tj. z dobrze opisanym, niższym wskaźnikiem przeżycia w COVID), grupy te były poza tym dobrze dopasowane, jednak spadek śmiertelności był statystycznie istotny (0,9% w porównaniu z 6,8%). Największym OCT jest badanie z Brazylii, opublikowane w formie listu do redakcji i obejmujące prawie 1500 pacjentów. Chociaż nie podano pierwotnych danych, poinformowali, że u 704 hospitalizowanych pacjentów leczonych pojedynczą dawką 0,15 mg/kg iwermektyny w porównaniu z 704 grupą kontrolną, ogólna śmiertelność była zmniejszona (1,4% vs 8,5%). Podobnie u pacjentów poddawanych wentylacji mechanicznej śmiertelność była również zmniejszona (1,3% vs 7,3%). W małym badaniu z Bagdadu w Iraku porównano 16 pacjentów leczonych iwermektyną z 71 grupą kontrolną. Badanie to wykazało również istotne skrócenie czasu pobytu w szpitalu (7,6 dnia vs. 13,2 dnia, p < 0,001) w grupie iwermektyny. W badaniu obejmującym pierwszych 1000 pacjentów leczonych w szpitalu w Indiach odkryli, że u 34 pacjentów leczonych samą iwermektyną wszyscy wyzdrowieli i zostali wypisani, podczas gdy u ponad 900 pacjentów leczonych innymi lekami wystąpiła ogólna śmiertelność 11,1%.
Iwermektyna w zespole po COVID-19
Odnotowano coraz więcej doniesień o uporczywych, dokuczliwych, a nawet prowadzących do kalectwa objawach po wyzdrowieniu z ostrego COVID-19 i że wielu określiło ten stan jako „długi COVID”, a pacjentów jako „długotrwałych”, szacuje się, że występuje u około 10%-30 % przypadków. Ogólnie uważany za zespół powirusowy składający się z przewlekłej i czasami powodującej niepełnosprawność konstelacji objawów, które obejmują kolejno: zmęczenie, duszność, bóle stawów i ból w klatce piersiowej. Wielu pacjentów opisuje swój najbardziej upośledzający objaw jako upośledzoną pamięć i koncentrację, często ze skrajnym zmęczeniem, opisywanym jako „mgła mózgowa” i bardzo sugeruje stan, w którym występuje mialgiczne zapalenie mózgu i rdzenia/zespół przewlekłego zmęczenia, stan, o którym dobrze wiadomo, że zaczyna się po infekcjach wirusowych. szczególnie z wirusem Epstein-Barr. Chociaż nie zidentyfikowano żadnych konkretnych metod leczenia Long COVID, niedawny manuskrypt autorstwa Aguirre-Chang i wsp. z National University of San Marcos w Peru donosił o ich doświadczeniach z iwermektyną u takich pacjentów. Podali oni 33 pacjentom, którzy byli w okresie od 4 do 12 tygodni od wystąpienia objawów, rosnącymi dawkami iwermektyny; 0,2 mg/kg przez 2 dni, jeśli objawy są łagodne i 0,4 mg/kg przez 2 dni, jeśli objawy są umiarkowane, z dawkami przedłużonymi, jeśli objawy utrzymują się. Stwierdzili, że u 87,9% pacjentów ustąpienie wszystkich objawów zaobserwowano po 2 dawkach, a dodatkowe 7% zgłosiło całkowite ustąpienie po podaniu dodatkowych dawek. Ich doświadczenie sugeruje potrzebę przeprowadzenia kontrolowanych badań, aby lepiej przetestować skuteczność w tym dokuczliwym zespole.
DYSKUSJA
Obecnie, na dzień 14 grudnia 2020 r., istnieje coraz więcej dowodów potwierdzających zarówno bezpieczeństwo, jak i skuteczność iwermektyny w zapobieganiu i leczeniu COVID-19. Analizy epidemiologiczne na dużą skalę potwierdzają wyniki badań in vitro, badań na zwierzętach, profilaktyki i badań klinicznych. Dane epidemiologiczne z regionów świata, w których powszechnie stosowano iwermektynę, wykazały związane czasowo zmniejszenie liczby przypadków, hospitalizacji i śmiertelności.
W kontekście długoletniej historii bezpieczeństwa iwermektyny, niskich kosztów i szerokiej dostępności, wraz ze spójną, powtarzalną, dużą liczbą wyników dotyczących szybkości przenoszenia, konieczności hospitalizacji i śmiertelności, zaproponowano szerokie zastosowanie zarówno w profilaktyce, jak i leczeniu.
Ciągłe wyzwania, przed którymi stoją świadczeniodawcy przy podejmowaniu decyzji o odpowiednich interwencjach terapeutycznych u pacjentów z COVID-19, zostałyby znacznie złagodzone, gdyby bardziej aktualne i współmierne wytyczne oparte na dowodach pochodziły od wiodących rządowych agencji opieki zdrowotnej. Obecnie w Stanach Zjednoczonych wytyczne dotyczące leczenia COVID-19 są wydawane przez National Institutes of Health. Ich najnowsze zalecenie dotyczące stosowania iwermektyny u pacjentów z COVID-19 zostało ostatnio zaktualizowane 11 lutego 2021 r., gdzie okazało się, że „nie ma wystarczających dowodów, aby zalecać lub przeciw iwermektynie w COVID-19”. Oczywiste jest, że aby wydać bardziej ostateczne zalecenie przez główne wiodące agencje zdrowia publicznego (PHA), potrzeba jeszcze więcej danych dotyczących zarówno jakości, jak i ilości badań, nawet podczas globalnego zagrożenia zdrowia.
Na szczęście duże zespoły sponsorowane przez 2 różne organizacje podjęły ten wysiłek. Jeden zespół, sponsorowany przez Unitaid / WHO's ACT Accelerator Program i kierowany przez starszego pracownika naukowego Uniwersytetu w Liverpoolu, dr Andrew Hilla, przeprowadza systematyczny przegląd i metaanalizę skoncentrowaną wyłącznie na RCT leczenia iwermektyną w przypadku COVID-19. Chociaż wstępna metaanaliza 17 RCT została przesłana na serwer preprint w lutym, oczekuje się, że do 19 marca 2021 r. wyniki z około 27–29 RCT obejmujących prawie 4500 pacjentów zostaną przedstawione Komitetowi Wytycznemu WHO i że badania epidemiologiczne omówione powyżej przez Chamie i wsp. zostały już przedstawione komisji na początku marca (osobista komunikacja z dr Andrew Hillem). Należy pamiętać, że 5 lutego Komitet ds. Wytycznych WHO ogłosił, że rozpoczął przegląd gromadzących się danych dotyczących iwermektyny i oczekuje, że w ciągu 4–6 tygodni przedstawi swoje własne formalne zalecenia dotyczące leczenia. Jeśli powyższe korzyści w wynikach klinicznych będą nadal odnotowywane w pozostałych badaniach, jest nadzieja, że to prawie podwojenie obecnej bazy danych wspierających będzie zasługiwać na zalecenie stosowania przez WHO, NIH i inne PHA.
Ze względu na pilność pandemii oraz w odpowiedzi na zaskakującą ciągłą bezczynność czołowych PHA, Brytyjski Panel Rozwoju Rekomendacji Ivermectin został niedawno koordynowany przez Evidence-Based Medicine Consultancy Ltd w celu szybszego sformułowania wytycznych dotyczących leczenia iwermektyną przy użyciu standardowych wytycznych. proces rozwojowy śledzony przez WHO. Składający się z wieloletnich konsultantów badawczych wielu krajowych i międzynarodowych organizacji zdrowia publicznego, w tym WHO, zwołali zarówno komitet sterujący, jak i techniczną grupę roboczą, które następnie przeprowadziły systematyczny przegląd i metaanalizę. 12 lutego 2021 r. odbyło się spotkanie, w którym wzięło udział międzynarodowe konsorcjum 75 praktyków, badaczy, specjalistów i przedstawicieli pacjentów reprezentujących 16 krajów i większość regionów świata. W niniejszym Panelu Opracowywania Zaleceń przedstawiono wyniki metaanalizy 18 RCT dotyczących leczenia i 3 RCT dotyczących profilaktyki obejmujących ponad 2500 pacjentów wraz z podsumowaniem badań obserwacyjnych i analiz epidemiologicznych związanych z regionalnym stosowaniem iwermektyny. Po okresie dyskusji odbyło się głosowanie nad wieloma aspektami danych dotyczących iwermektyny, zgodnie ze standardowymi procesami opracowywania wytycznych WHO. Panel stwierdził, że pewność dowodów na wpływ iwermektyny na przeżycie jest silna i zalecili bezwarunkowe przyjęcie do stosowania w profilaktyce i leczeniu COVID-19.
Podsumowując, na podstawie całości badań i dowodów epidemiologicznych przedstawionych w tym przeglądzie, wraz ze wstępnymi wynikami metaanalizy badań z randomizacją prowadzonych przez Unitaid/WHO oraz zaleceniami wytycznych z międzynarodowej konferencji BIRD, iwermektyna powinna być stosowana na całym świecie i systematycznie. w profilaktyce i leczeniu COVID-19.
Comments